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南方炎热的夏日夜晚，年轻的王学明（彭于晏饰）遭遇了一起意外。梁妈（张艾嘉饰）的老公忽然失踪，她寻求陈警官的帮助，却不知自己已成为别人的下一个“目标”。陈警官（王砚辉饰）负责老梁失踪案，他发现案情的发展

故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年